关于罗格列酮对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的影响论文
吸烟和感染与慢性阻塞性肺疾病( COPD) 的发生有重要关系。吸烟导致肺部氧化应激，焦油是一种有效的金属鳌合剂，它和铁离子反应迅速形成过氧化亚硝酸盐过氧化物; 这些氧化物质通过不同途径刺激肺内炎症反应，激活中性粒细胞和巨噬细胞导致蛋白酶释放引起肺组织损伤。过氧化物酶体增生剂激活的受体( PPAR) γ 主要表达在脂肪细胞，成为调节脂肪细胞分化的重要转录因子，PPARγ 可在全身多组织细胞中表达，其高表达可发挥重要的抗炎、抗增生和抗肿瘤作用。罗格列酮是人工合成的PPARγ 激动剂，本实验室采用被动吸烟联合气管内滴入脂多糖( LPS) 的方法复制COPD 模型，同时给罗格列酮有减轻COPD 炎症反应的作用，本实验进一步研究了罗格列酮对大鼠一氧化氮( NO) 、超氧化物歧化酶( SOD)和丙二醛( MDA) 的含量影响，探讨其防治的作用机制。
1 材料和方法
1. 1 动物分组及模型制作
健康SD 大鼠24 只，体重200 ～250 g，雌雄各半，购自大连医科大学动物中心。随机分成对照组、模型组和罗格列酮组，每组8 只，对照组不作任何处理。模型组于实验第1、14 天气管内滴入大肠杆菌LPS 200 μg /0. 2 ml，于第2 ～ 28 天( 第14 天除外) 每天于密闭箱内熏烟，每次20 支，每天1 h。治疗组在每天熏烟前予以罗格列酮20 μg /只灌胃。第29 天杀死大鼠制备肺组织匀浆。
1. 2 试剂盒
SOD 试剂盒( 批号20031009) ，MDA 试剂盒( 批号20030927) ，NO 试剂盒( 批号20030924) ，均由南京建成生物工程研究所提供。
1. 3 药物
大肠杆菌LPS，为Sigma 公司产品; 罗格列酮由葛兰素公司生产。
1. 4 制备
肺组织匀浆于第29 天将3 组大鼠腹腔麻醉，取两侧肺组织放在冰冷的生理盐水中漂洗，滤纸拭干，称重。加入0. 86%的预冷生理盐水，剪碎组织块并倒入玻璃匀浆器中，充分研磨使组织匀浆化。将制备好的匀浆液以3 000 r /min 离心15 min，移取上清液在- 20℃下冷冻待检。
1. 5 NO、SOD 和MDA 的测定
NO 采用硝酸还原化学比色法，SOD 采用黄嘌呤氧化酶法，MDA 采用硫代巴比妥酸比色法检测，严格按照试剂盒说明操作，为了避免实验干扰因素，肺组织匀浆中所测物质含量均以实测值与总蛋白比值表示。
1. 6 统计学处理
数据用SPSS11. 5 软件进行方差分析。
2 结果
2. 1 罗格列酮对COPD 大鼠肺组织MDA 含量的影响
模型组大鼠肺组织中MDA 含量较对照组明显升高〔( 4. 53 ± 1. 21)vs( 3. 11 ± 0. 64) μmol /mg，P < 0. 01〕，罗格列酮组大鼠肺组织中MDA 的含量〔( 2. 60 ± 0. 94) μmol /mg〕较模型组明显降低( P<0. 01) 。
2. 2 罗格列酮对COPD 大鼠肺组织SOD 含量的影响
与对照组比较罗格列酮组、模型组大鼠肺组织中SOD 含量较明显降低〔( 11. 88 ± 3. 45) vs( 23. 83 ± 3. 80) nU/mg，P < 0. 01〕，罗格列酮组SOD 含量高于模型组〔( 22. 7 ± 8. 3. 44 ) nU/mg，P<0. p="">0. 05) 。2. 3 罗格列酮对COPD 大鼠肺组织NO 含量的`影响与对照组比较模型组大鼠肺组织中NO 含量较明显降低〔( 2. 66 ±0. 94) vs( 4. 76 ± 0. 83) ，P < 0. 01〕，罗格列酮组NO 含量高于模型组〔4. 34 ± 1. 21，P < 0. 01〕，而与对照组无差异( P > 0. 05) 。
3 讨论
炎症、氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡及其相互影响在COPD 的发生发展过程中起重要作用，感染和细菌毒素等引起炎症反应，炎症直接对气管、肺组织损伤外，LPS 可通过多种机制激活中性粒细胞，后者发生呼吸爆发释放氧自由基，氧自由基攻击生物膜中的多价不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化反应，形成脂质过氧化物，其中最重要的是MDA，MDA 质量分数变化可反映肺脂质过氧化的程度。引发强烈的脂质过氧化反应引起细胞损伤，对组织细胞产生较大的破坏作用，其含量高低间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度。SOD 是广泛存在于需氧代谢细胞中的一种自由基清除剂，其活力可反映机体清除自由基的能力。NO 是由气道和肺的上皮，内皮细胞以及炎症细胞包括肺泡巨噬细胞等合成和释放的一种生物活性因子，与多种呼吸疾病及其他疾病的发生发展关系密切。过量的NO 可产生过氧亚硝基阴离子( OONO-) 自由基，导致细胞坏死，这种现象呈浓度，时间依赖性。低浓度的NO 促进细胞凋亡，NO 含量过低可以造成血管过度扩张和渗漏，气道充血，加重气道炎症反应和组织损伤。本研究说明模型组大鼠炎症细胞处于激活状态，体内产生大量自由基，脂质过氧化反应增强，致使其反应产物MDA 增多; 肺部慢性炎症时，由于肺泡支气管上皮细胞损伤，合成SOD 与NO 能力不足，不能产生足够的SOD 和NO，MDA 含量增多，SOD 活性，NO 含量下降，意味着机体进入失代偿状，NO 质量分数变化也在一定程度上反映巨噬细胞的功能变化; 罗格列酮能够抑制炎症产生超氧阴离子自由基对生物膜中的多价不饱和脂肪酸的攻击，抑制脂质过氧化反应，形成脂质过氧化物减少，所以使MDA 的含量降低; 治疗组肺组织中SOD、NO 含量均高于模型组，说明罗格列酮类药物均能增强SOD 活性，从而催化超氧阴离子自由基歧化反应生成H2O2，在过氧化氢酶( AT) 的作用下，H2O2转变成H2O 和O2，保护机体组织免受损害; 提高NO 含量，从而提高机体抗氧化损伤能力，减轻气道炎症反应。
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