黏附分子在系统性红斑狼疮发病机制中的作用
关键字： 红斑狼疮系统性红斑狼疮(SLE)是一种由于机体免疫调节紊乱所致的慢性炎症性疾病。它的发病机制复杂，至今仍未完全阐明。SLE患者体内有多种自身抗体产生，被认为是B细胞高度活化的表现。这些自身抗体和抗原形成免疫复合物沉积在关节、小血管或肾小球，活化补体，引起炎症和坏死。目前研究较多的是活化的T细胞辅助B细胞产生多种抗体。其中黏附分子则参与了T、B细胞活化以及T、B细胞之间的相互作用。黏附分子是一类能介导免疫细胞与内皮细胞相互作用的糖蛋白分子，它们主要分布于血管内皮细胞和各种白细胞表面。在炎症细胞的渗出、定位中发挥了重要作用。近来细胞黏附分子在SLE中作用的研究日益受重视，包括从黏附分子探讨SLE的发病机制，黏附分子与病情活动性的判断，抗黏附分子抗体用于SLE的治疗。根据黏附分子的分子结构和免疫效应的不同，可将它们分为3类即免疫球蛋白、选择素和整合素超家族。本文将逐一介绍它们与SLE的关系。
1 免疫球蛋白超家族
这类黏附分子均具有与免疫球蛋白相似的分子结构，在体内分布较广泛。在炎症过程中，对白细胞活化粘附和渗出游走起了重要作用。现主要讨论细胞黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)及ICAM-3和SLE的关系。
1.1 ICAM-1：ICAM-1即CD54，某些细胞因子(IL-1、TNF-α和IFN)可促进ICAM-1分子表达。ICAM-1作为淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)的配体主要介导白细胞与其他细胞结合。在炎症过程中血管内皮细胞表达ICAM-1迅速上升，促使淋巴细胞和白细胞向炎症组织的移行。
SLE患者非皮损处的皮肤活检显示内皮细胞ICAM-1表达显著升高，且活动期比静止期更高［1］。有发现活动期SLE患者的外周血淋巴细胞中CD20＋细胞上ICAM-1增高，并和CD8＋细胞表达的CD18成正相关，提示黏附分子可能参与了SLE发病［2］。另有报告SLE中B细胞ICAM-1表达显著升高，且ICAM-1＋B细胞和LFA-1＋T细胞之间有明显相关性，这些提示LFA-1、ICAM-1和活化的T、B细胞之间相互作用有关［3］。Funauchi等［4］用流式细胞仪测量了SLE患者外周血单个核细胞(PBMC)上ICAM-1的表达。结果表明活动期ICAM-1表达增加，尤其是在CD5－或CD19＋的淋巴细胞和单核细胞上增加更显著。而且发现低密度和中等密度的B细胞(活化的B细胞)上ICAM-1的表达高于高密度的B细胞(静止的B细胞)。
可溶性ICAM-1(sICAM-1)是与ICAM-l同型的蛋白分子，存在于血循环中。正常人血清sICAM-1水平平均100～200 μg/L，其主要生物学作用是与细胞膜ICAM-1竞争性结合白细胞表面相应配体，在炎症细胞浸润和免疫反应中发挥作用。
SLE血清sICAM-1的水平报道结果不一。一种是sICAM-1在SLE患者中平均水平高于正常。活动期明显高于稳定期，说明sICAM-1可以作为SLE活动的参考指标，且sICAM-1与ANA滴度，抗ds-DNA抗体及红细胞沉降率(ESR)等具有较好的正相关，而与补体及免疫球蛋白无明显的相关［5］；一些SLE患者sICAM-1水平和ESR及sIL-2水平相关，和皮肤的侵犯也相关［6］。另一种结果则无论在活动期或非活动期sICAM-1都无显著升高，不能反映SLE疾病的活动性［7］。造成以上不同结果原因还不清楚。
1.2 VCAM-1：VCAM-1是VLA-4的配体，在内皮细胞表面可表达，对T细胞粘附到内皮细胞起了重要的作用。
Belmont等［1］用免疫组织化学的方法研究发现SLE非损伤皮肤内皮细胞VCAM-1表达有显著增高，且活动期高于静止期，同时E-selectin和ICAM-1也增高且和血清补体C3的裂解产物C3a des Arg的升高相一致，说明在一些SLE中，内皮细胞表达黏附分子和补体的过度激活及白细胞聚集引起的血管病变有关。
正常人血清中可溶性VCAM-1(sVCAM-1)的水平为430～500 ng/ml。目前研究表明SLE患者血清sVCAM-1比正常升高［8］，其水平和SLE的活动性相关［7］。狼疮肾炎活动的患者明显高于非活动患者，所以血清sVCAM-1是狼疮肾炎活动的又一个指标［8］。Spronk等［9］的实验结果为SLE血清sVCAM-1的增高和补体C3呈负相关，和抗ds-DAN抗体呈正相关，支持SLE发病机制中免疫复合物形成的假说，他们认为血清中sVCAM-1的浓度反映了细胞VCAM-1的表达水平，可推知VCAM-1的上调在SLE发病中起了一定作用。除了血清之外，SLE患者脑脊液中sVCAM-1的浓度也显著升高，提示VCAM-1在SLE的中枢神经系统的`损伤中也可能起了一定的作用［10］。
1.3 ICAM-3：ICAM-3即CD50，被认为是LFA-1的第3种配体，它的表达只限于白细胞和内皮细胞，也是T细胞活化过程中的重要分子。Pino-Otin等［11］在研究中发现SLE血清中可溶性ICAM-3(sICAM-3)有升高，在活动期患者尤为显著。他们还发现SLE体外外周血淋巴细胞受刺激后表达sICAM-3，表明ICAM-3可作为淋巴细胞激活的标志。进一步实验发现sICAM-3分子小于膜表面ICAM-3，前者可能是从细胞膜上裂解而产生的。
2 选择素超家族
选择素可介导炎症起始过程中白细胞在内皮上的滚动。选择素是一种具有特殊结构的穿膜蛋白，现已知选择素有3种，即表达于白细胞上的L-选择素(L-selectin)，表达于内皮细胞上的E-选择素(E-selectin)和P-选择素(P-selectin)。
Sfikakis等［12］用ELISA法对RA、SSc、SLE在不同阶段的患者血清的P-selectin、L-selectin和T细胞活化率进行检测，发现只有L-selectin升高，且只在SLE中显著升高，他们还发现L-selectin和sIL-2R之间有显著正相关性。L-selectin在SLE的发病中可能起了一定作用。
有报道SLE正常皮肤的内皮细胞E-selectin的表达显著，且活动期高于静止期［1］。对于可溶性E-selectin(sE-selectin)的研究，近几年的报告多数结果为：无论是在活动期还是静止期，SLE血清sE-selectin的浓度与正常间差异没有显著性，不能反应SLE疾病的活动性［7，9］。但Carson等［13］研究表明SLE血清sE-selectin水平显著提高，其他病变如硬皮病、结节性多动脉炎、巨细胞动脉炎中也升高，但SLE血清平均水平最高，尽管SLE活动和非活动期血清水平无显著差异，但高水平的选择素常提示SLE新近发病或病情活动。由于E-selectin的表达局限于内皮细胞，血清sE-selectin的来源是内皮细胞表面E-selectin分子的脱落，因此血清sE-selectin的浓度可作为内皮细胞活化的标志。有报道在狼疮肾炎(LN)患者血浆P选择素水平显著提高，经激素和抗凝药物治疗后，P选择素明显下降；P选择素在肾组织中广泛表达且在Ⅳ型和Ⅴ型狼疮肾炎肾小球表达P选择素水平显著高于Ⅱ型和Ⅲ型。他们认为P选择素来源于血小板，而P选择素介导了肾内血小板进一步聚集活化及小管间质病变的发生，故血浆和肾组织中P选择素水平可能成为判断LN严重程度及预后的指标［14］。