马兜铃酸毒理研究进展

时间:2018-03-09 论文范文 我要投稿
                                       作者:陈娅娟 吴俏银 叶惠兰 周宏兵 宋粉云

关键字:  毒理研究 
  摘  要  含有马兜铃酸的中草药引起尿毒症一事在国内外引起关注,其主要表现为“急进性肾间质性纤维化”,病情多为不可逆性。本文对马兜铃酸的国内外毒理研究进展,包括临床表现、病理表现、发病机制等作了综述,并介绍了防治马兜铃酸肾病的方法。
  关键词  马兜铃酸;马兜铃酸肾病;关木通;广防己
  1993年,比利时公开披露了该国一些妇女因服含广防己的减肥丸导致肾病的不幸事件[1]。经调查发现大约10 000名服该药的妇女中至少有110人罹患了晚期肾衰竭,其中66人进行了肾移植,部分病人还发现了尿道癌症,且称此肾病为“中草药肾病”(但国内学者认为此称不妥,应称为“马兜铃酸肾病”为好)。1999年英国《刺血针》杂志又报道了2名妇女因服了含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭事件[2]。这两起事件在国际上引起了轩然大波,美国FDA、英国MCA和比利时政府等采取了严厉措施,对中草药和中成药进行强烈抵制。
  在国内,我国各版药典及有关资料显示,虽然早在1964年《江苏中医》就已报道了关木通导致急性肾衰竭事件,并在此后时有发生,但1995年以前各版(包括1995年版)药典对两药毒性均无提示。2000年版药典在注明关木通有毒的同时,告诫此药“不可多服、久服”。这“不能多服”尚可理解,即不能超过药典规定的日剂量3~6 g,而这“不能久服”就不知多长时间为“久”了。像这种含混不清的非专业用语出现在药典中,不仅不严谨,且难以操作。据北京中日友好医院肾内科主任谌贻璞教授说,从1998年10月至今,该医院已经收治了近70例“马兜铃酸肾病”病人[3]。
  鉴于“马兜铃酸肾病”的个案报道日渐增多,由某些中药如关木通及广防己等引起的肾脏损害已日益受到人们的重视。如1999年,裘奇等学者在国内首次建立了关木通中马兜铃酸所致大鼠急性肾损伤的动物模型,并观察了中毒时大鼠肾功能指标的变化[4];2001年,马红梅等人的实验研究证实了关木通主要毒性成分马兜铃酸及其鼠血清对体外细胞模型的毒性影响,并进一步采用高效液相色谱法检测马兜铃酸鼠血清中马兜铃酸及其代谢产物的含量[5];2001年,国家药品监督管理局药品审评中心组织了“关于马兜铃酸科中药毒性”的咨询会。
  广防己和关木通的肾毒性缘自它们所含的马兜铃酸。该物质于1953年首次被发现,早期研究发现它有抗炎、抗肿瘤和免疫增强等活性,临床曾用于治疗炎症、感染性疾病和癌症辅助治疗。
  1  含有马兜铃酸的主要中草药
  马兜铃酸在化学上分为A、B、C、D、E等数种,存在于马兜铃属植物的根、茎和果实中,凡含有此类成分的植物,均含有马兜铃酸A,然后才有其他成分与之共存[6]。马兜铃酸是硝基菲酸,主要含马兜铃酸I(AAI),马兜铃酸Ⅱ (AAⅡ)。体内代谢主要转化为马兜铃内酰胺I和马兜铃内酰胺Ⅱ[7]。
  国产马兜铃属植物有39种,在相关的中药材书籍中记载供药用者已达26种之多,《中国药典》2000年版一部收载4种马兜铃属植物计5种药材,它们是;广防己(广防己的根)、马兜铃(北马兜铃或马兜铃的果实)、天仙藤(北马兜铃或马兜铃的茎)、关木通(东北马兜铃的茎)、青木香(马兜铃的根),此5种药材均含有马兜铃酸类成分。
  2  马兜铃酸的肾损害
  在国内,1964年首次由吴松寒报告了2例因服用大剂量木通导致急性肾衰竭(ARF)者,此后陆续有个例报告[8]。
  2.1  根据“马兜铃酸肾”的临床及病理表现,可将此病分为如下3型:
  2.1.1  急性马兜铃酸肾病
  临床表现  短期大剂量服药者临床常呈非少尿性或少尿性急性肾衰竭,可伴近端及远端肾小管功能障碍[9],如肾性糖尿及低渗透压尿,尿酶明显增高;尿常规显示蛋白尿,伴少量红、白细胞;可有轻度贫血,但是高血压不常见。此外,患者常有肾外表现,如恶心、呕吐、上腹不适等消化道症状,血小板减少,肝功能异常及神经系统损害等。
病理表现  光镜下观察,呈急性肾小管坏死,肾间质水肿,肾小球基本正常,小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光检查阴性[10]。电镜检查支持光镜所见。
  2.1.2  慢性马兜铃酸肾病
  临床表现  慢性马兜铃酸肾病多由持续小量服用含马兜铃酸药物引起,但也可由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而来;肾功能损害常进行性进展,经数月至2~3 a进入肾衰竭。病人常首先出现夜尿多,而后逐渐出现各种肾衰竭症状。尿化验常发现肾性糖尿、低渗透压尿、轻微蛋白尿;少量红、白细胞及管型。肾功能化验早期肾小管功能损伤更明显,后期出现氮质血症直至尿毒症[11]。常伴轻至中度高血压,贫血出现早。B型超声检查肾脏体积常缩小,且两肾大小可不对称。值得注意的是,长期小剂量服用含马兜铃酸药物,不但可导致慢性马兜铃酸肾病,且还可能致癌,尤其是泌尿系统癌症。在我国33例慢性马兜铃酸肾病病人中,2例已确诊有膀胱移行上皮细胞癌。
  病理表现  光镜下肾间质呈寡细胞性纤维化,肾小管萎缩或消失,肾小球基底膜呈缺血性皱缩,毛细血管塌陷,直至进展为缺血性硬化,小动脉壁增厚[12]。免疫荧光检查多阴性。电镜下肾间质可见束状胶原纤维,肾小管基底膜增厚,肾小球基底膜皱缩及毛细血管壁塌陷。
  2.1.3  肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病
  临床表现  常发生在小量间断服用马兜铃酸药物后,临床出现乏力、口渴、多饮、多尿、夜尿增多等症状。实验室检查常呈远端(Ⅰ 型)或(和)近端(Ⅱ型)肾小管酸中毒表现,甚至出现Fanconi综合征。同时,尿浓缩功能减退,尿渗透压降低。
  病理表现  光镜下可见近端肾小管上皮细胞扁平,部分崩解脱落,肾间质无明显病变,或呈轻度灶状寡细胞性纤维化,肾小球正常,小动脉壁增厚。免疫荧光检查阴性。电镜检查支持光镜所见。
  2.2  马兜铃酸肾脏损害发病机制
马兜铃酸毒理研究进展相关推荐