高尿酸血症及痛风中西医结合研究进展

时间:2020-11-13 10:12:58 论文范文 我要投稿

高尿酸血症及痛风中西医结合研究进展

                    作者:王颜刚,闫胜利,苗志敏

 

【关键词】  高尿酸

    高尿酸血症和痛风不仅能引起关节肿胀,而且可诱发和加重脂代谢紊乱、糖尿病及心血管疾病等,增加心脑血管疾病、代谢综合征及肾脏疾病病人的病死率。因此,目前两者已成为严重威胁人类健康的常见病、多发病。对高尿酸血症和痛风采取中西医结合治疗可使我国传统医学和西方先进医疗技术互为补充,达到标本兼治的目的。因此越来越受到人们的重视。现将高尿酸血症和痛风的中西医结合研究进展综述如下。

    1  高尿酸血症及痛风的危害及防治的必要性

    高尿酸血症属代谢综合征的范畴。近年来随着人们生活水平的提高,代谢综合征尤其是高尿酸血症的发生率逐年升高。高尿酸血症是痛风的重要生化基础,是痛风的早期阶段,此阶段虽无临床症状,但尿酸盐引起组织损害不容忽视。血尿酸沉积于关节可引起痛风性关节炎,导致功能障碍和关节畸形;沉积于肾脏可引起痛风性肾病,导致肾衰竭。不仅如此,高尿酸血症还导致其他器官、组织的损害。研究显示痛风病人胰岛素敏感性下降,胰岛素早期分泌功能紊乱;单纯高尿酸血症病人血浆纤溶酶原激活物抑制物(PAI1)与内皮素(ET)明显增高,提示高尿酸血症可引起血管内皮细胞损伤,且随糖、脂代谢紊乱而加重。CARNETHON等[1]进行的大样本10年前性研究表明,高尿酸血症是动脉粥样硬化独立危险因素。CAMPO等[2]报道血尿酸水平与血压相关,血压不高的高尿酸血症病人以后有发展为高血压的倾向,并且血尿酸水平越高,高血压的程度越重。当37 ℃下pH为7.4时,尿酸盐在血液中的饱和度为380 μmol/L,因此高尿酸血症的病人血尿酸容易在组织中发生沉积(如血管内皮、心脏瓣膜、胰岛、肾脏等),沉积于小动脉壁,损伤动脉内膜,诱发和加重动脉粥样硬化。沉积于胰腺可损伤胰岛B细胞,诱发和加重糖尿病的发生和发展。此外,还可激活血小板和凝血过程,增加冠状动脉血栓的危险性。鉴于高尿酸血症本身危害性及与其他疾病并发,如高血压、高血脂、糖耐量异常、肥胖、冠心病等,1999年世界卫生组织将高尿酸血症列入代谢综合征范畴。因此加强对高尿酸血症的防治工作已成为当务之急。

    2  作用靶点定位

    肾脏为尿酸盐排泄的主要器官,因此尿酸在肾脏中的转运、排泄日益引起人们关注。

    2.1  尿酸盐转运子(UAT)

    KNORR等[3]研究显示,鼠肾皮质细胞膜上存在特异性尿酸盐转运蛋白,并将该蛋白命名为鼠尿酸盐转运子(mUAT)。LEALPINTO等[4]应用基因工程人工合成了mUAT,并发现该转运子可特异性地转运尿酸盐。2002年ENOMOTO等[5]对正常人尿酸盐转运子进行了基因定位、基因序列和功能研究,发现人尿酸盐转运子基因定位于17号染色体短臂,全长18 kb,由11个外显子组成。肾小管上皮细胞通过两种机制完成细胞内外尿酸盐的转运。其一,通过其细胞表面的电中性尿酸盐/阴离子交换器与肾小管腔中的阴离子相互交换,完成尿酸盐及其他离子的细胞内外的转运。其二,通过其细胞表面的产电型尿酸盐转运子将尿酸盐分泌到肾小管腔,排出体外。该离子通道只特异性地转运尿酸盐,不参与其他阴离子的转运过程,此外该通道只参与尿酸盐由细胞内分泌到管腔的过程,不参与尿酸盐由管腔到细胞内的重吸收过程,因此认为该离子通道为特异性尿酸盐分泌通道(hUAT)。hUAT好似开关,调节尿酸排泄。[HTK〗

    2.2  尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)

    最近ENOMOTO等[6]在人肾小管上皮细胞发现URAT1,其基因位于11q13,将此基因命名为SLC22A12,含有2 642 bp,编码555个氨基酸,具有12个穿膜结构域。NORTHERN分析表明,URAT1 mRNA特异性表达于人的肾脏,免疫组化以及Western blot分析显示,其蛋白位于近端小管上皮细胞的管腔膜上,即刷状缘。对其功能的研究表明,URAT1介导了尿酸盐从小管腔重吸收到上皮细胞内。HOSOYAMADA等[7]研究表明,鼠URAT1与人有74%同源性。

    3  高尿酸血症及痛风的成因及治疗

    3.1  高尿酸血症的成因

    高尿酸血症是遗传因素和环境因素相互作用所致。尿酸排泄减少和合成增加是导致高尿酸血症的两大病因。基础研究已证实,90%高尿酸血症是因为尿酸排泄减少所致,只有10%与尿酸合成增加有关。人体内尿酸主要从肾脏和肠道排出体外,其中2/3以原型通过肾脏排泄,1/3通过肠道排泄,因此肾脏在尿酸排泄过程中发挥至关重要的作用。环境因素如高呤食物摄入、高脂饮食、饮酒等都是高尿酸血症的病因。肥胖导致胰岛素抵抗,刺激肾小管Na+H+交换,增加H+排泌的同时,使尿酸重吸收增加。此外,随年龄增加,肾脏排泄尿酸的能力也下降。由此可见,高尿酸血症的发生除环境因素外,还与肝、肾和肠道功能密切相关,尤其是肾脏。中医则认为痛风属痹证范畴, 而高尿酸血症属浊毒。 历代医家认为,先天禀赋不足,或调摄不慎,嗜欲无节,过食膏粱厚味,导致脾胃功能紊乱,水谷不归正化,浊毒随之而生,滞留血中,毒邪久留,若蒸酿气血津液,生成痰瘀,结于关节、皮肤、肾脏等可成痰核、包块。毒邪留于肾,损伤肾之精气,肾脏功能衰退,可出现闭、关格等证。若毒邪受外邪引动毒阻经络,则关节红肿疼痛突发。故间歇期主张重用调补脾肾之品,绝毒内生之源[8,9]。

    3.2  高尿酸血症及痛风的治疗

    西医对高尿酸血症的治疗主要有以下几类药物:阻止内源性呤合成的`药物(如别呤醇)及促尿酸排泄的药物,使血尿酸降低到381 μmol/L以下,使沉积的尿酸盐溶解,尿尿酸排泄少于700 mg/d。单用别呤醇和丙磺舒均可使血尿酸降低,但一般应首选促尿酸排泄的药物。因为大部分原发痛风病人尿尿酸排泄过低。而且这一药物相对较为安全,不影响呤和代谢。应用促尿酸排泄药,尿中尿酸增多,并使尿液pH降低,因而易产生肾结石,或肾小管中尿酸结晶沉着。

又由于血尿酸降低,尿酸库的尿酸被动员,血尿酸经过关节腔可促使急性痛风发作。为防止上述意外,我们可采用碱性药物(碳酸氢钠或枸酸钠)碱化尿液,增加入水量,同时服用秋水仙碱或吲哚美辛,防止急性发作,待血尿酸正常后,可以停药。但这些药物副作用较大,达不到标本兼治的目的。中药治疗痛风、高尿酸血症倍受关注,有分阶段论治,也有专方治疗,均取得较好疗效。朱萱萱等[9]采用解、虎杖、参三七、黄柏等组成的复方能明显减轻角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀度,对尿酸钠诱导大鼠足跖肿胀在4 h后可明显减轻肿胀度,维持时间长,并能减少炎性足跖中前列腺E2含量。李涓等[10]采用淫羊、桔梗、陈皮、生姜等组成的复方能抑制尿酸钠引起的大鼠足跖肿胀,显著降低尿酸钠诱导家兔急性痛风性关节炎关节液中的白细胞数,能显著抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀与二甲苯所致小鼠耳肿胀,能明显抑制大鼠肉芽肿的形成,对小鼠因化学刺激与热刺激所引起的痛反应有抑制作用,提示该复方有明显的抗炎、镇痛作用。王秀华等[11]用清热祛湿中药处理由尿酸钠诱导痛风家兔模型,并与秋水仙碱对照,结果显示,其疗效优于秋水仙碱组,有较好的防治痛风的作用。陈文照等[12]利用防己、黄芪等药利水配合归尾活血治疗急性痛风性关节炎。其镇痛效应在于改善微循环,减轻神经末梢的激惹态,提高痛,从而减轻疼痛。痛风性关节炎以热邪较盛,兼夹有风湿两邪。风性数变则发病迅速而凶猛,湿性黏滞则久恋缠绵而难愈。治疗以清热祛风、除湿通痹为主。方可用白虎加桂枝汤、薏仁汤、三妙汤等[13]。中药复方治疗痛风取得较大进展,有些研究已进入细胞分子生物学水平。中药复方治疗高尿酸血症有效,但作用靶点不清。总之,UAT和URAT1具有选择性底物特异性,可作为研发治疗高尿酸血症药物作用靶点。如能证实中药复方对UAT和URAT1有调控作用,不仅为开发治疗痛风和高尿酸血症中药奠定基础,也为代谢综合征防治开拓新的思路。