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红藻氨酸受体在难治性颞叶癫痫中的作用机制及其研究
在KA诱导的癫痫大鼠的海马区域则可见GLUR5 mRNA水平持续性升高，提示GLUR5的激活参与边缘叶癫痫活动。动物实验发现妥泰不仅可选择性阻滞大鼠背外侧的杏仁核神经元的GLUR5受体而降低EPSCs波幅，也能提高GLUR5的激动剂ATP酶所诱发的阵挛性癫痫的阈值[19]。Smolders在动物实验和体外实验均证实GLUR5特异性受体抑制剂Y33337可以阻止癫痫活动，他认为这种作用可能是通过阻滞谷氨酸介导的神经兴奋作用，增加γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制作用实现的[23]。
3.突触重组
对于慢性癫痫发生机制中有关反应性突触形成，即出芽的作用仍存在争议。苔藓纤维出芽是人和动物颞叶癫痫典型的病理特征。研究发现癫痫损伤后，锯齿状颗粒细胞轴突出芽，形成新的突触连接。近年来大量研究数据显示颗粒细胞轴突出芽主要产生兴奋性反馈环路。苔藓纤维出芽的结果可增加突出后神经元兴奋性，促进癫痫发生[6]。KARs在新生的苔藓纤维突触中诱导发生EPSCs，产生大量突触电流，并通过新生的苔藓纤维网状结构激活KARs，形成正反馈，导致突触神经元兴奋性增加并放大，促成癫痫发生[20]。
突触的长期增强效应（Long-term potentiation，LTP）可诱导苔藓纤维及Schaffer侧支发生出芽。Bortolotto发现红藻氨酸受体（KARs）是海马CA3区苔藓纤维突触长期增强效应（LTP）的重要诱发因子[21]。
GLUR5选择性受体阻断剂LY382884在各种高频刺激下可选择性阻断苔藓纤维突触的LTP的诱导作用，也可阻断高频刺激下苔藓纤维传输中的突触易化，而GLUR5基因敲除小鼠海马也表现出CA3区苔藓纤维及其侧支突触的突触后兴奋电流EPSCs大幅度下降，GLUR6基因敲除小鼠则无影响，提示可能GLUR5在突触重组有更重要作用[22]。因此，GLUR5在难治性颞叶癫痫作用可能通过调节突触内电流，突触传递和在突触重组发挥其作用[23]。
4．红藻氨酸受体诱导兴奋性中毒在癫痫中的作用：
研究发现KARs诱导的兴奋性中毒在癫痫发生中起重要作用[9]。KARs在诱导兴奋性中毒的神经元损伤是由于内源性谷氨酸受体过度刺激细胞体树突后，导致Ca2+依赖的电压门控通道开放，Ca2+内流产生去极化使过量Ca2+流入神经元内和下行信号传递系统功能障碍而导致神经元损伤[24]。KARs诱导的兴奋性中毒引起神经元损伤主要发生在边缘叶[10]，而海马CA3区锥体细胞对KARs诱导的兴奋性中毒反应中特别敏感，这些细胞对兴奋性中毒反应存在高敏感性[25]，可能与这些锥体细胞中含有丰富的GLUR6有关[22]。在脑组织其它区域，KARs同样是引起兴奋性中毒后触发神经细胞损伤、坏死的主要因素[9]。如在中间内嗅皮质第三层锥体细胞在癫痫持续状态发生后迅速发生变质。在颞叶癫痫或癫痫样发作状态下监测到KARs诱导的EPSCs在易损伤的第三层锥体细胞中比能耐受损伤的第二层明显增加，提示KARs可能参与兴奋性中毒作用，导致神经元易损性增加[9]。KARs诱导的兴奋性中毒导致的神经元损伤主要表现为细胞凋亡和坏死，并参与急、慢性神经脱髓鞘病变[9]。
综上所述，KARs是在KA诱导的颞叶癫痫模型中作为KA的靶向受体发现的。KARs的突触生理功能提示其可能选择性的参与人类某些类型的癫痫，如颞叶癫痫。此外，KARs介导的兴奋性中毒作用导致癫痫发生时，同样可能引起其它神经疾病，如脱髓鞘性病变性疾病。但是KARs在导致癫痫发生的主要因素之间是否存在相互影响协同作用，还是各自发生作用需进一步进行研究阐明。 今后，应进一步研究阐明KARs受体在导致癫痫发作和介导兴奋性中毒的具体作用机制。为研究开发选择性作用于KARs的抗癫痫药物（anti-epileptic drug，AED）和神经保护因子奠定前期研究的理论基础。
参 考 文 献
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